9 Ocak 1959'da Hekimhan, Malatya'ya bağlı İsmailli köyünde doğdu.
Türkiye Ağca'yı 1979'da Abdi İpekçi suikastı ile tanıdı. 1981'de, Papa II. Jean Paul'e suikast girişiminin ardından ise, uluslararası alanda tanınan bir tetikçi haline geldi. Ancak tetiğin çekilmesi talimatını kimin verdiği hala meçhuldür.
Ülkücü odaklarla bağlantıları bilinen Mehmet Ali Ağca, 1 Şubat 1979'da Milliyet gazetesi başyazarı Abdi İpekçi'ye düzenlenen suikastın tetikçisi olarak, olaydan 5 ay sonra 25 Haziran 1979'da yakalandı. Polisin ek gözaltı süresi istemesine rağmen, bu talep reddedildi ve Maltepe Askeri Cezaevi'ne konuldu.
Ancak cezaevinde fazla kalmadı. 23 Kasım 1979'da, adı Susurluk Kazası ile gündeme gelen Abdullah Çatlı'nın da aralarında bulunduğu iddia edilen bir grubun yardımıyla kaçırıldı. Gıyabında ölüm cezasına çarptırıldı.
13 Mayıs 1981'de Papa II. Jean Paul'e suikast düzenleyen Mehmet Ali Ağca'nın suikast soruşturması boyunca 128 kez ifadesi alındı. 22 Mart 1986'da İtalya'da ömür boyu hapis cezasına çarptırıldı.
13 Haziran 2000'de dönemin İtalya Cumhurbaşkanı Carlo Azeglio Ciampi'nin affını onaylamasıyla Türkiye'ye iade edildi. Sadece gasp suçundan Türkiye'ye iadesi kararlaştırılan Mehmet Ali Ağca'nın Abdi İpekçi cinayetinden tekrar yargılanmasının mümkün olmadığı açıklandı. Mahkemede "Ben Abdi İpekçi'nin katili değilim. Sadece aktörlük yaptım" dedi. Her duruşmasından sonra gazetecilere mektup dağıtan Mehmet Ali Ağca, Vatikan'a da tehdit savurarak hesap soracağını ileri sürdü. Ağca, "Katolik olmam için Vatikan bana 50 milyon dolar, özgürlük ve kardinallik önerdi." iddiasında da bulundu.
Ağca'nın İpekçi cinayetinden aldığı ölüm cezası 1991 yılında yürürlüğe konulan İnfaz Yasası gereği 10 yıl hapse çevrilmişti. Kadıköy'de iki ayrı gasp ve soygun suçlarından aldığı toplam 36 yıl ağır hapis cezası da, kamuoyunda "Rahşan Affı" olarak bilinen Af Yasası nedeniyle 7 yıl 2 ay hapse çevrilmişti.
12 Ocak 2006 tarihinde serbest bırakıldı.